宁波材料所在荧光探针靶向炎症和肿瘤成像方面取得系列进展,大连化物所二肽基肽酶

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宁波材料所在荧光探针靶向炎症和肿瘤成像方面取得系列进展,大连化物所二肽基肽酶

近日,中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组葛广波、杨凌团队研发了一种全新的二肽基肽酶-IV(DPP-IV,
CD26)高特异性荧光探针,并将其用于人血及组织中DPP-IV的活性检测以及活细胞和组织层面的目标酶功能成像研究,相关研究成果发表在Biosensors
and Bioelectronics
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利用该探针不仅可实现活细胞及活组织中目标酶的精确定位及实时动态检测,还可以血液为酶源开展DPP-IV抑制剂的高通量筛选与表征。为新药研发及临床DPP-IV抑制剂的个性化用药提供了新的工具,也为后续开发商业化的DPP-IV生化检测试剂盒奠定了工作基础。

图3 DPP IV非酶水解探针结构、合成及癌细胞成像应用

该工作中,研究者基于DPP-IV的酶催化特性,设计研发了一种全新的高特异性双光子荧光探针底物GP-BAN,并基于该探针开发了利用微孔板高通量检测复杂生物样本中DPP-IV活性的超灵敏检测方法。该方法具有以下优点:特异性高,可直接用于血样、细胞及组织等复杂生物样品中DPP-IV的检测;操作简单且可实现高通量检测,单位测试成本低;检测灵敏度高,样品需求量小,如血液样品只需2μL;可通过比率法进行目标酶的活性检测,抗干扰能力强。利用该探针不仅可实现活细胞及活组织中目标酶的精确定位及实时动态检测,还可以血液为酶源开展DPP-IV抑制剂的高通量筛选与表征。上述工作不仅为新药研发及临床DPP-IV抑制剂的个性化用药提供了新的工具,也为后续开发商业化的DPP-IV生化检测试剂盒奠定了工作基础。

研究人员基于DPP-IV的酶催化特性,研发了一种全新的高特异性双光子荧光探针底物GP-BAN,并开发了利用微孔板高通量检测复杂生物样本中DPP-IV活性的超灵敏检测方法。特异性高,可直接用于血样、细胞及组织等复杂生物样品中DPP-IV的检测;操作简单且可实现高通量检测,单位测试成本低;检测灵敏度高、样品需求量小,如血液样品只需2μL;可通过比率法进行目标酶的活性检测,抗干扰能力强。

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DPP-IV是哺乳动物体内分布的一种重要的丝氨酸水解酶,其参与体内多种生物活性多肽(如肠促胰岛素、神经肽、胃泌素释放肽、生长激素释放激素等)的水解进而导致其部分或完全失活。DPP-IV可快速水解胰高血糖素样肽-1进而影响胰高血糖素的合成与分泌,因此其在糖代谢过程中扮演重要角色,被认为是2型糖尿病治疗的关键靶点。此外,DPP-IV还参与了机体的免疫调节、细胞移行、细胞黏附和细胞凋亡等过程,其表达/功能的异常与肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关。因此,建立适用于复杂生物样品中的DPP-IV活性的高效且实用的检测方法对于糖尿病治疗药物的筛选及临床个性化用药,以及DPP-IV表达/功能异常与疾病的关联性研究等具有重要意义。

DPP-IV是哺乳动物体内分布的一种重要的丝氨酸水解酶,其参与体内多种生物活性多肽的水解进而导致其部分或完全失活。DPP-IV可快速水解胰高血糖素样肽-1进而影响胰高血糖素的合成与分泌,因此在糖代谢过程中扮演重要角色,被认为是Ⅱ型糖尿病治疗的关键靶点。建立适用于复杂生物样品中DPP-IV活性的高效且实用的检测方法,对于糖尿病治疗药物筛选和临床个性化用药以及DPP-IV表达/功能异常与疾病的关联性研究等具有重要意义。

以上工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、宁波市基金等的支持,并已申请相关专利进行知识产权的保护布局。

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近日,中科院大连化物所研究员葛广波、杨凌团队研发了一种全新的二肽基肽酶-IV高特异性荧光探针,并将其用于人血及组织中DPP-IV的活性检测以及活细胞和组织层面的目标酶功能成像研究,相关研究成果发表在《生物传感器与生物电子学》上。

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光学探针成像具有高选择性、高分辨率、无创实时等优点,是一个重要且快速发展的研究领域,它鼓励化学家、生物学家和临床医生之间的持续合作,以进一步完善这些工具,用于疾病诊断、治疗以及介入手术等。中国科学院宁波材料技术与工程研究所研究员吴爱国团队一直致力于癌症等疾病的分子影像探针开发及应用,前期已经基于荧光上转换纳米颗粒在不同类型乳腺癌成像诊断和治疗方面取得一系列进展。近期,该团队又基于小分子荧光团设计探针在炎症和肿瘤的靶向成像方面取得系列进展。

大连化物所二肽基肽酶-IV生化检测研究获进展

上述系列性工作,对于基于小分子荧光探针在炎症与肿瘤之间的相关机制研究和利用相关分子进行靶向成像与治疗,具有积极意义。

上述研究工作得到了国家自然科学基金项目和国家重点基础研究发展计划的支持。

图2 FAP荧光探针结构、响应过程及体内外成像应用

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②二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV, DPP
IV)是一种多功能丝氨酸蛋白酶,在控制内分泌和免疫功能、细胞代谢、生长和粘附等方面具有关键作用。除了作为治疗2型糖尿病的著名治疗靶点之外,DPP
IV还可作为一种新的分子标记物和潜在的癌症治疗靶标。此前,几乎所有DPP
IV探针都是基于其水解功能设计的探针,但二肽基肽酶家族成员众多,利用水解方式设计探针势必存在同工酶的干扰。因此研究团队针对该问题提出一种新的非酶水解方式的DPP
IV设计思路,采用DPP
IV的抑制剂作为识别基团,提高探针的抗干扰性。结果表明,利用该思路合成的探针可极大地抗DPP
IV其他家族成员的干扰。此外,该探针利用其识别部分与细胞表面的DPP
IV蛋白亲和性,可有效靶向表达DPP
IV的癌细胞成像。相关结果已被学术期刊Chemical Communications (DOI:
10.1039/C8CC05048A)接收。

1)炎症反应是指生物体对内外损伤因子做出的保护性响应,在许多疾病中,炎症反应过程发挥着重要作用。炎症反应涉及免疫细胞、血管以及分子的介导,目前有大量的关于炎症相关分子的研究报道。对炎症相关分子的研究有助于揭示炎症反应的机理,监控炎症反应的发生程度,从而对炎症相关的疾病进行正确诊断和针对性的治疗。该团队设计出一种新的焦谷氨酸肽酶近红外荧光探针,其结构基于一般探针设计策略:一种近红外荧光染料作为荧光信号发生部分,一个可被PGP-1特异性识别水解的封端肽作为靶向部分,酰胺键作为二者的连接部分形成一个PGP-1特异性响应的近红外荧光探针。该探针可在小鼠关节炎、肝炎模型中对PGP-1多寡产生相应荧光信号响应性变化。重要的是利用该探针结合传统分子生物学手段,证明了焦谷氨酸肽酶可以作为一种新的炎性因子。因此,这种靶向PGP-1的探针可应用于炎症疾病的体内外可视化成像监测。相关结果发表于国际期刊Adv.Sci.,
2018,5,1700664。

图1 PGP探针合成路径,细胞、小鼠炎症模型成像应用

①人成纤维细胞激活蛋白(Fibroblast activation
protein,FAP)是一个分子量Mr=95KD的细胞表面抗原,主要选择性表达在上皮类型癌症的反应性基质成纤维细胞中。成人正常组织细胞一般不表达FAP。据报道,FAP可促进肿瘤生长和侵袭,由于其在肿瘤基质中近乎独有的表达,它可以作为一种肿瘤组织成像和治疗的潜在靶标。吴爱国团队基于成纤维细胞特异性识别并水解甘氨酸-脯氨酸二肽的性质,设计合成了一种靶向成纤维细胞激活蛋白的近红外荧光探针。该探针具有良好的特异性、灵敏性。其功能体现在能够体外检测表达FAP的癌细胞,体内进行肿瘤组织特异性荧光成像。该工作被选作封面发表于Journal
of Materials Chemistry
B, 2018,6,1449-1451。

2)美国于2015年1月推出精准医学计划,在癌症治疗方面,精准医学计划旨在利用基础和临床研究的进展来开发选择性靶向和杀死癌细胞的疗法。

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