研究人员设计了治疗高度侵袭性胰腺癌的新药,安德森癌症中心找到防止胰腺癌恶化的门卫蛋白

亚洲必赢官网 2

研究人员设计了治疗高度侵袭性胰腺癌的新药,安德森癌症中心找到防止胰腺癌恶化的门卫蛋白

胰腺癌患者体内MDM2和nfat
1过多,使得这些基因成为癌症治疗的公开靶点。大量研究表明,MDM2减少可导致肿瘤生长和进展减少。

新的一线治疗方案延长了晚期胰腺癌患者生存时间

论文通信作者之一Giannicola
Genovese博士说,“胰腺癌细胞具有显著的可塑性,这种细胞变化让它非常难以治疗的。”Genovese及其同事发现在原癌驱动基因KRAS消失后,剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态,即一种可移动的浸润性细胞状态。他们也发现间充质细胞的脆弱性:这些细胞极度地依赖于蛋白加速产生,以满足增加的代谢需求。Genovese说,“抑制蛋白质稳态结合标准的化疗能高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是蛋白质合成、折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。

胰腺癌中的两个致癌基因是活化T细胞1 ( nfat 1 )和鼠双分钟2 ( MD2
)的核因子,这两个基因调节(并耗尽)称为p53的肿瘤抑制基因。如果没有抑癌基因p53的存在,MD2将会单独导致癌症。nfat
1上调MDM2表达,促进肿瘤生长。

2004

为了鉴定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响,Genovese团队建立了一种实验性方法来分离被称作“逃脱者(escaper)”的自发获得恶性肿瘤特征的单细胞克隆。他们鉴定出两个主要的胰腺癌细胞亚群:一个亚群维持比较简单的上皮细胞分化,另一个亚群表现出间充质特征。

发表于:医学研究新闻|医学状况新闻|医药新闻

胰腺癌是公认的较难筛查和治疗的肿瘤之一。在没有筛查方法的情况下,诊断时患者一般都处于晚期。无有效的治疗方法延长这些患者生存时间。胰腺癌的生物学复杂性增加了治疗难度。即便有合适的治疗方案,肿瘤细胞能适应且可以继续生长。虽然胰腺癌比较难治,但是过去40多年里有数千名患者参加临床试验获得了重要进展。临床试验结果显示,即便是晚期胰腺癌患者也可以使用一些药物控制病情、改善生存时间。

进入间充质状态的途径

-事件/故事/ 2018 / 9 – 2018 / 091118 -胰腺癌-
drug.php

大型III期临床试验结果显示,与标准单药治疗比较,纳米紫杉醇(nab-paclitaxel)联合吉西他滨联合治疗效果更好。新联合治疗方案改善了患者生存时间、延缓了疾病进展时间。

通过对这两个亚群进行分析,Genovese团队揭示出具有间充质特征的细胞克隆的特征是KRAS信号消失和染色质重塑因子SMARCB1调控的表观遗传程序受到异常激活。

“胰腺癌治疗的新的、有效的和安全的药物的临床需求没有得到满足。我们的发现代表了癌症研究的一个重大进展。”张说。“大多数药物只针对一个因素。我们鉴定了一种单一化合物,它针对两个导致癌症的相关基因。”

研究结果显示,与标准化疗药物5氟尿嘧啶比较,吉西他滨(gemcitabine)可以改善肿瘤扩散到周围器官或有远处转移的胰腺癌患者生存时间。同时,吉西他滨可以减轻疾病相关症状,如疼痛等。目前,吉西他滨可以单用或联合其他药物治疗多种肿瘤。

Draetta注意到鉴定出侵袭性细胞亚群和确定它们对蛋白质稳态抑制剂的敏感性,允许对匹配的特定细胞类型进行处理。“这是真正的功能上定义上的个性化疗法。”

返回搜狐,查看更多

研究结果显示,与单用手术比较,放疗+5氟尿嘧啶的联合辅助治疗方案可以改善早期胰腺癌患者中位生存时间。

基于这些发现,Genovese团队利用HSP90抑制剂AUY922展开实验。导致胰腺癌细胞的死亡和在SMARCB1缺乏的小鼠阻止癌细胞生长,但是对具有完整SMARCB1的小鼠影响有限。AUY922与吉西他滨结合使用会延长接受患者肿瘤异种移植小鼠的生存期。

责任编辑:

医生用新影像技术确认胰腺癌分期

Genovese说:“这项研究是理解恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序,来适应应激和存活下来机制的重大努力的第一步。如今,我们拥有驱动癌症发生和进展的详细基因图谱,但是我们对能让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。”

张说,健康的人体内的MDM2和nfat
1水平较低,但饮食、营养和环境会导致细胞中的MDM2和nfat
1水平较高。在此前发表的文章中,张磊透露,某些天然食品和产品,如西兰花、大豆、绿茶和姜黄,已经显示出预防和治疗癌症的潜力。

图片来自网络

Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制,同时也与安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作通过设计订制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点,将这些发现加以转化。

休斯顿大学的一名研究人员报告说,我在真理教的日子2正在开发治疗高度侵袭性、通常致命的胰腺癌的方法,他设计了一种新药,可以抑制致命疾病的两条主要途径。医学博士文瑞·张和博柏利特捐赠的药物发现教授与药学副教授王维、医学博士、印加人研究期刊发表了他的发现。

2010

这导致Genovese团队研究一种被称作AUY922的药物。AUY922是一种热休克蛋白90的抑制剂,阻断蛋白质稳态。无论是作为单个试剂使用,还是与化疗药物吉西他滨(gemcitabine)组合使用,AUY922都会增加呈现人胰腺癌关键特征肿瘤的小鼠的反应率和延长它们的存活期。

“我们开发了一种我们称之为MA242的合成化合物,它可以同时耗尽两种蛋白质,提高肿瘤杀伤的特异性和效率,”张说。“在我们的分子模型研究中,MA242是一种有效的双重抑制剂。“虽然是人造的,但新的化合物是基于一种海棉。

1974

论文共同通信作者、安德森癌症中心应用癌症科学研究所主任Giulio
Draetta博士说:“我们正在分析胰腺瘤内的细胞群体,试图理解每个细胞群体的功能性弱点,然后计划开发出更加合理的组合疗法。”

原标题:研究人员设计了治疗高度侵袭性胰腺癌的新药

亚洲必赢官网,1978

原出处链接 

这种药物将是一流的胰腺癌新疗法,也是开发其他药物的新概念框架。

亚洲必赢官网 1

为了测试这种应激反应关联性,他们剔除一种至关重要的应激反应基因,这会导致小鼠体内的肿瘤消退和延长它们的存活。

胰腺癌的特点是早期转移和化疗反应差。吉西他滨是一种临床疗效有限的化疗药物,仍是晚期胰腺癌治疗的支柱之一。尽管已经评估了将吉西他滨与其他化疗药物或分子靶向药物联合使用的各种多药方案,但只有三种联合方案获得了食品和药物管理局的批准,而且在临床试验中,大多数方案未能显著延长胰腺癌患者的生存期。基质耗竭和免疫疗法也被提议为治疗晚期胰腺癌提供实质性希望,但其治疗效果仍不清楚。

放疗+化疗的联合辅助治疗方案对胰腺癌有效

随后的实验在模式小鼠体内剔除了SMARCB1
基因,导致具有旺盛生长和转移特征的间充质细胞亚群的快速增殖。恢复SMARCB1表达会导致这些间充质细胞返回到侵袭性不那么强的上皮细胞类型,从而证实SMARCB1是一种维持上皮细胞身份的门卫蛋白。

接受吉西他滨辅助化疗的早期胰腺癌患者生存时间更长

SMARCB1的低水平对应更短的寿命

欧洲胰腺癌研究小组(ESPAC)发现,与单用手术比较,5氟尿嘧啶辅助化疗后早期胰腺癌患者5年生存率翻倍。这个发现结束了胰腺癌辅助化疗是否有用的争论。同时,这个发现让医生开始质疑术后辅助放疗的必要性。

为了研究这些发现的临床意义,研究人员分析了来自134名胰腺癌病人的外科手术移除的肿瘤,从中鉴定出一小部分病人的肿瘤呈现低水平的SMARCB1,而且不依赖KRAS信号。这部分病人具有极差的预后。

早期胰腺癌患者获益于辅助化疗

探究细胞变化机制

通过联合筛查方案可以发现早期能手术的胰腺癌患者

亚洲必赢官网 2

研究者开始用CT成像和内镜成像联合方案筛查有家族史或基因易感性的患者。筛查的目标是发现早期肿瘤,以便通过手术切除取得治愈的可能。由于这种方案的费用高、没有显示高性价比,这种联合筛查方案不适用于普通人群。

研究人员也发现缺乏SMARCB1的细胞蛋白合成率增加,同时许多蛋白相关的应激反应通路会激活。他们也发现原癌基因MYC表达是维持缺乏SMARCB1的细胞的间充质状态所必需的。

多项研究结果显示烟草(特别是吸烟)是引起胰腺癌的主要原因之一。戒烟成为预防胰腺癌的主要方法。

鉴定出侵袭性胰腺癌细胞亚群

2项重要的研究结果显示吉西他滨辅助化疗可以用于胰腺癌。第一个研究结果显示,6个月吉西他滨辅助化疗可以延长平均复发时间1倍、延长生存时间近3个月。另一个研究结果显示,5氟尿嘧啶为基础化疗+放疗辅助治疗中加用吉西他滨同样可以延长患者生存时间。

来自德克萨斯大学MD
Anderson癌症中心的研究人员确定了阻止胰腺癌细胞恶化转变的门卫蛋白,同时也找到当这些门卫蛋白耗尽时阻止这些细胞恶化的治疗方法。相关文章2月8日在Nature上在线发表。他们利用来自患者的肿瘤异种移植和小鼠模型开展了一系列临床前实验,该发现有助为携带迅速恶化、对治疗有抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在治疗方法。

不能手术的胰腺癌患者放疗时加用5氟尿嘧啶后1年生存率从10%增加到40%。这个发现提示,不同联合治疗方案可能对胰腺癌有效果。

新联合化疗方案延长了晚期胰腺癌患者生存时间

1985

1993

超声内镜检查(通过口腔把超声探头送到胃部和小肠的一部分)和CT检测帮助医生更准确确认胰腺癌分期。医生通过准确的胰腺癌分期选择更有效的治疗方案、预测治疗效果。

1996

1981

FDA批准靶向药物厄洛替尼治疗胰腺癌

改良后的早期胰腺癌手术方法减少了并发症

重要的研究结果显示,与吉西他滨单药治疗比较,吉西他滨联合靶向药物厄洛替尼(erlotinib)治疗延长不能手术的胰腺癌患者生存时间。这是使用吉西他滨10多年后,第一个确认新药可以延长晚期胰腺癌患者生存时间的试验。同年晚些时候FDA批准厄洛替尼用于治疗胰腺癌。厄洛替尼是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,可以用于多种肿瘤的治疗。

吸烟引起胰腺癌

外科医生改良了胰腺癌标准手术方法,叫做“Whipple”手术方法。新手术方法保留了胃幽门,减少了手术时间和住院时间,效果与传统手术相同。新手术方法减少了长期不良反应,如胃肠道不适、溃疡、抽搐和头晕。

绘制了胰腺癌基因图谱

目前,研究者使用最新的胰腺癌基因图谱知识开发靶向治疗药物。

2005

研究者报道了胰腺癌基因图谱的大范围分析结果。确认了引起胰腺癌的12种关键通路的63个基因异常。这个发现说明了胰腺癌基因的复杂性,同时为靶向治疗提供了潜在的靶点。

重要的研究结果显示,与标准治疗药物吉西他滨比较,FOLFIRINOX一线化疗延长了患者生存时间近5个月。FOLFIRINOX化疗方案包括5氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂等药物。这是晚期胰腺癌临床试验中观察到的最大的生存优势。

2008

不能手术患者可用放疗+化疗联合治疗

2013

吉西他滨延长晚期胰腺癌患者生存时间、减轻症状

admin

网站地图xml地图